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| Sintesís de Prolactina |
El promotor hipofisario de la PRL humana contiene tres sitios de unión para el factor de transcripción Pit-1 localizados inmediatamente antes del sitio de inicio de la transcripción (exón 1) hacia el extremo 5’ y regula la transcripción en la hipófisis.7 Existe otro conjunto de elementos que contiene ocho sitios para Pit-1 localizado a -2.5 kb de distancia, y que es conocido como aumentador distal. En el aumentador distal se encuentra ubicado un sitio de unión para el receptor estrogénico conocido como elemento de respuesta para el receptor de estrógenos (ERE) (Figura 1). Los elementos reguladores localizados en la región promotora proximal tienen funciones tanto de estimulación como de inhibición de la transcripción. La dopamina es el inhibidor más importante de la síntesis de la PRL hipofisaria y sus acciones son mediadas por la disminución del contenido intracelular de AMP cíclico, cuyo efecto primario se encuentra localizado a nivel de la regulación de la actividad transcripcional de Pit-1.18 El sitio de inicio de la transcripción en los tejidos extrahipofisarios está localizado en el exón 1a, siendo un promotor distal o alterno el que controla la regulación en estos tejidos, pero se conoce aún poco acerca de los mecanismos implicados en dicha regulación. En la placenta, específicamente en el endometrio decidual, la PRL es regulada por factores autocrinos y paracrinos de la unidad fetoplacentaria, como son la progesterona, la insulina y la interleucina-1 (IL-1), mientras que los reguladores clásicos de la PRL hipofisaria como la dopamina y la TRH no modifican la transcripción del gen.7 Aunque el promotor alterno contiene dos secuencias consenso de unión para Pit-1, este factor no modifica la transcripción del gen de la PRL ni en la decidua ni en las células linfoides,7,19 lo que sugiere que el mecanismo de control de la expresión génica de la PRL extrahipofisaria es tejido-específico. En los linfocitos, reguladores conocidos de la síntesis de la PRL hipofisaria como los estrógenos, el péptido intestinal vasoactivo, la hormona liberadora de tirotropinas y un agonista de receptores D2 de la dopamina (bromocriptina) no modifican la expresión del gen de la PRL.20 Por el contrario, la dexametasona20 y la ciclosporina21 inhiben la expresión de la PRL linfocitaria, y el ácido retinoico la estimula,20 observándose algunas de estas acciones también en la hipófisis. 22 La actividad del promotor alterno de la PRL en la línea celular Jurkat de linfocitos T está localizada entre 67 y 463 pb corriente arriba del exón 1a, pero es inactivo en células hipofisarias o en la línea celular HeLa de cáncer cervicouterino, por lo que se infiere que es un promotor que controla la expresión del gen de manera específica en los tejidos. La regulación de la transcripción depende tanto de los receptores expresados como del ambiente intracelular, lo que está directamente relacionado con los factores de transcripción presentes en la célula, que dirigen específicamente la expresión del gen de la PRL.23 Existe evidencia en la literatura de que el promotor alterno de la PRL es activado por análogos del AMPc y por la proteína cinasa A, debido a la presencia de varias secuencias de elementos de respuesta a AMPc (CRE).21,24,25 Esta actividad se incrementa hasta seis veces en presencia de análogos del AMPc en linfocitos T y en células endometriales estromales transfectadas con genes reporteros,21,24 lo que sugiere que activadores de la vía dependiente del AMPc pudieran estar implicados en el control de la PRL en tejidos extrahipofisarios. La actividad transcripcional del promotor alterno también es inducida por activadores de linfocitos T en las células Jurkat, como la fitohemaglutinina y los ésteres del forbol como el PMA, que sinergizan el efecto estimulador del AMPc.2.
La utilización del marcaje metabólico y de anticuerpos específicos ha permitido establecer la heterogeneidad molecular de la PRL sintetizada por las células del sistema inmunológico. A este respecto, diversos autores han observado la presencia de variantes de peso molecular de la PRL dependiendo de la estirpe celular y del anticuerpo utilizado para identificar a esta molécula (Cuadro 2). Los timocitos producen una forma molecular de la PRL de 24 kDa, mientras que los linfocitos de sangre periférica sintetizan una variante de 27 kDa y en menor proporción se observó una forma de 11 kDa en el medio de cultivo de ambos tipos celulares.13 Tanto la PRL de 24 como la de 11 kDa fueron purificadas y analizadas en bioensayos con la línea celular Nb2, siendo ambas formas biológicamente activas.13 Una isoforma de PRL de 23 kDa fue detectada en líneas celulares de linfocitos T y de CMN humanas,14 mientras que una variante de PRL con un peso aparente de 60 kDa fue identificada en cultivos de CMN periféricas. 15,26 Asimismo, tanto en la línea celular Jurkat como en CMN de sangre periférica de pacientes con lupus eritematoso, se observó una variante de PRL con un peso molecular aparente de 25 kDa.27,28 La presencia de heterogeneidad molecular de la PRL producida por los linfocitos es propia de la molécula, ya que en la hipófisis sucede algo similar (Cuadro 2). En la hipófisis humana, por ejemplo, la forma predominante de la PRL es la de 23.5 kDa, y por modificaciones postraduccionales, esta molécula nativa puede adquirir grupos como carbohidratos (PRL glicosilada), dimerizarse (PRL grande), polimerizarse (PRL grande-grande) o ser hidrolizada (PRL hendida) para dar origen a las distintas variantes moleculares (Figura 1, Cuadro 2).29 De tal forma que la molécula de PRL linfocitaria es similar a la hipofisaria, siendo probablemente las formas moleculares pequeñas producto de la proteólisis de la molécula y las formas grandes producto de la glicosilación o de la unión a proteínas como la IgG, hecho que ya ha sido previamente descrito.30-32 La PRL es una molécula muy versátil en las acciones que ejerce, y esto depende tanto de su polimorfismo estructural como de la amplia distribución de sus receptores membranales. La existencia de isoformas de la PRL de origen linfocitario puede tener implicaciones funcionales o ser consecuencia del estado fisiológico o patológico del individuo que implique la presencia de una u otra forma que responda a las necesidades del medio en un determinado momento.
La capacidad de ejercer diversas acciones relevantes en la funcionalidad del sistema inmunológico ha dado como resultado que la PRL sea considerada como una citocina.
